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Kaposi-Sarkom von Helmut Schöfer
Das Kaposi-Sarkom (KS) ist eine maligne, von den Gefäßendothelien ausgehende multilokuläre Systemerkrankung mit sehr variablem Verlauf. Häufigstes Manifestationsorgan ist die Haut, aber auch Schleimhäute, das lymphatische System und innere Organe (Lunge, Gastrointestinaltrakt). Es werden vier klinische Formen unterschieden: das seltene so genannte klassische KS, wie es meist bei älteren Männern vorkommt, KS bei iatrogener Immunsuppression (Organtransplantierte, Langzeitsteroide), das afrikanische endemische KS und das epidemische HIV-assoziierte KS. Allen Formen liegt eine Infektion mit dem sexuell und über Blut sowie Speichel übertragenen Humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) zu Grunde (Viejo-Borbolla 2004, Cohen 2005). Bei HIV-Infizierten ist das KS AIDS-definierend. Aggressive, innerhalb weniger Monate letale Verläufe werden vor allem bei schwerer und unbehandelter Immundefizienz beobachtet. Mit HAART ist die Häufigkeit des HIV-assoziierten KS seit 1996 stark zurückgegangen (in der Frankfurter Universitätshautklinik um 90 %), und der klinische Verlauf hat sich erheblich verbessert. In gut 1/3 aller Fälle kommt es unter HAART mit einsetzender Immunrekonstitution und Abnahme der HIV-Viruslast zu einer kompletten Remission, in einem weiteren 1/3 zu einer Teilremission/Stabilisierung. HAART ist daher bei HIV-assoziiertem KS die Therapie der ersten Wahl. Sie kann mit lokalen Maßnahmen (Kryotherapie, Retinoide, Bestrahlung u. a.) kombiniert werden. Eine zusätzliche Behandlung mit Interferonen oder Chemotherapeutika ist nur bei Progression oder viszeraler Beteiligung erforderlich. Eine neue, schwere Verlaufsform des KS ist das im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) auftretende, so genannte IRIS-assoziierte KS (Crane 2005). Bei 6-7 % aller KS-Patienten kommt es innerhalb der ersten 2-3 Monate unter HAART mit ansteigenden CD4-Zellen und abnehmender Viruslast zu einer raschen Progredienz des KS (Bower 2005). Als besondere Risiken dafür gelten höhere CD4-Zellzahlen, begleitende Ödeme und eine HAART, die PIs mit NNRTIs kombiniert. Leidner und Aboulafia (2005) beschrieben 9 eigene und 10 Fälle aus der Literatur, bei denen es binnen 3-8 Wochen zu einer teils fatalen KS-Progression kam. Ohne Chemotherapie starben 6 Patienten, darunter 4 an pulmonaler Beteiligung. Patienten mit systemischer Chemotherapie überlebten und zeigten auch unter Beibehaltung der HAART schliesslich eine Remission des KS. Da der überwiegende Teil der KS-Patienten von HAART deutlich profitiert, sollten die relativ selten beobachteten IRIS-Fälle keinesfalls ein Argument gegen eine antiretrovirale Therapie sein. Es ist jedoch sinnvoll, die Patienten besonders in den ersten Monaten sorgfältig hinsichtlich des Tumorwachstums zu beobachten, um eine pulmonale Beteiligung rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln. Aktuelles zur Ätiopathogenese und Übertragung Eine zelluläre Immundefizienz fördert zwar das Auftreten eines KS, ist aber keine Conditio sine qua non. Das ätiologisch immer beteiligte HHV-8 lässt sich mittels PCR und in-situ-Hybridisierung im Tumorgewebe in allen klinischen Stadien in den Spindelzellen nachweisen (Gessain 2005). Bei diagnostisch schwierigen Fällen kann der Nachweis helfen, das KS von anderen Gefäßtumoren abzugrenzen. Serologisch finden sich HHV-8-Antikörper oft schon Monate vor der ersten Tumormanifestation. Die HHV-8-Serokonversion ist in einigen Fällen mit einem exanthematischen Krankheitsbild assoziiert (Andreoni 2002, Dagna 2005). Neutralisierende Antikörper scheinen die HHV-8-Infektion zu kontrollieren und einen gewissen Schutz vor der klinischen Manifestation des KS zu bieten (Kimball 2004). Bei manifestem KS sind meist nur niedrige Titer nachzuweisen. Bei HIV-Infizierten scheint das HIV-1-Tat-Protein direkt die HHV-8-Übertragung zu fördern. Dies könnte erklären, warum gerade unbehandelte HIV-Infizierte besonders häufig an Kaposi-Sarkomen erkranken (Aoki 2004). Auch wurde nachgewiesen, dass HHV-8 über ein latentes Genprodukt (Kaposin B) die Zytokinproduktion, die für die Entstehung und Progression des KS von großer Bedeutung ist, stimuliert (McCormick 2005). Letztlich gibt es hinsichtlich der onkogenen Potenz des HHV-8 noch viele offene Fragen (Jarviluoma 2006). In Zellkulturen konnte jedoch gezeigt werden, dass ein HHV-8 Protein, K1, in der Lage ist, Endothelzellen zu immortalisieren (Wang 2006). Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die regionale Häufung von Kaposi-Sarkomen (z. B. in Süditalien, aber auch in Zentralafrika) mit einer regional hohen HHV-8-Durchseuchungsrate korreliert. Übertragen wird HHV-8 wohl überwiegend sexuell. Für das bei afrikanischen Kindern häufige KS wird eine Übertragung durch Speichel vermutet (Pauk 2000). Auch in der Mundschleimhaut erwachsener HIV-Patienten wurde ein HHV-8 Reservoir nachgewiesen (Triantos 2004). Bei der oralen Übertragung nutzt HHV-8 nicht, wie zunächst angenommen, die Speichelproduktion, sondern die Differenzierung epithelialer Keratinozyten zu seiner Verbreitung (Johnson 2005). Im Gegensatz zum klassischen KS älterer Männer, bei denen die Tumoren bevorzugt an den Unterschenkeln und Füßen auftreten, hat das HIV-assoziierte KS kein bevorzugtes Lokalisationsmuster und kann an jeder Hautstelle, vor allem aber auch an den oralen, genitoanalen und okulären Schleimhäuten beginnen. Typischerweise entstehen zunächst einzelne oder wenige asymptomatische, hell- bis lividrote Flecken oder Knoten, die sich in Richtung der Hautspaltlinien anordnen. Der weitere Verlauf ist sehr variabel: Die Flecken oder Tumoren können über Jahre unverändert bleiben oder in wenigen Wochen rasch wachsen und sich disseminiert ausbreiten. Rasches Wachstum kann mit lokalen Schmerzen und auffallenden, gelbgrüne Verfärbungen der Tumorumgebung durch Einblutungen einhergehen. Weitere Progredienz kann zu zentralen Nekrosen und zu Exulzerationen mit Blutungsneigung führen. Plaqueförmige, aber auch knotige KS können - meist begleitet von massiven Ödemen - konfluieren und zu monströsen Schwellungen ganzer Extremitäten oder des Gesichtes führen. In der Mundhöhle ist häufig die Schleimhaut des harten Gaumens betroffen. Nach initialen lividen Erythemen entwickeln sich Plaques und Knoten.Die Diagnose des KS an Haut und Schleimhäuten lässt sich bei HIV-Patienten meist anhand der auffälligen klinischen Merkmale stellen: 1. Hell- bis lividrot gefärbte Flecken oder Knoten 2. Anordnung in Richtung der Hautspaltlinien 3. Grüngelbe, kontusiforme Verfärbungen der Tumorumgebung 4. Umgebungsödeme 5. Disseminiertes Auftreten der Läsionen, evtl. mit Schleimhautbeteiligung Im Falle von Einzeltumoren oder wenn klinische Zweifel bestehen, sollte die Diagnose histologisch mittels Exzisions- oder Inzisionsbiopsie (je nach Größe der Tumoren) gesichert werden. Wesentliche Merkmale des von Gefäßendothelien ausgehenden KS in der Routine-Histologie (HE-Färbung) sind: 1. Im mittleren und oberen Korium: schlitzförmige, sich an regulären dermalen Gefäßen und Adnexen ausrichtende, neue, dünnwandige, z.T. unvollständige Blutgefäße 2. Herdförmige Erythrozytenextravasate um die neuen Gefäße 3. Hämosiderinablagerungen 4. Lymphozytäres Entzündungsinfiltrat 5. Evtl. Infiltrate aus ovalären bis spindelzelligen Endothelien (spindelzelliges KS) 6. Eine meist unveränderte Epidermis Spontan oder unter Therapie abgeheilte KS hinterlassen oft für Monate schmutzig-graubraune bis hellbraune Hyperpigmentierungen, die durch Hämosiderin-Ablage-rungen von Erythrozytenextravasaten verursacht werden. Auch die begleitenden Lymphödeme können besonders an den Unterschenkeln über Jahre persistieren. Bei der Erstdiagnose eines KS sind zur Klärung des Ausbreitungsgrades der Erkrankung folgende Untersuchungen zu empfehlen: 1. Komplette Inspektion des Patienten (inklusive oraler und genitaler Schleimhäute) 2. Lymphknoten-Sonografie 3. Abdominelle Sonografie 4. Gastroduodenoskopie (fakultativ, bei Tumoren der Schleimhäute obligat) 5. Koloskopie/Rektoskopie (fakultativ, bei Schleimhautbeteiligung obligat) 6. Röntgen-Thorax-Untersuchung 7. Zellulärer Immunstatus (CD4-Zellen) und HI-Viruslast (Initiierung oder Optimierung einer antiretroviralen Therapie erforderlich?) Prognose und Stadieneinteilung Die 1997 überarbeitete Stadieneinteilung des HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms (Tabelle 1) wurde mittlerweile von einer italienischen Arbeitsgruppe ansatzweise an die veränderten Verhältnisse der HAART-Ära angepasst. Die Änderungen (Nasti 2003) sind jedoch noch nicht validiert und noch nicht international anerkannt. Wesentlich ist vermutlich der Wegfall der CD4-Zellzahlen als prognostischer Faktor. Nach den sonstigen von der ACTG vorgegebenen Kriterien unterscheidet die italienische Arbeitsgruppe KS-Patienten mit guter Prognose (T0S0, T1S0, T0S1) von solchen mit schlechter Prognose (T1S1). Das HIV-assoziierte KS besitzt eine außerordentlich variable Dignität. Neben einzelnen, über Jahre hinweg stationären Läsionen finden sich fulminante Verläufe, die unbehandelt binnen weniger Wochen zum Tod führen. Durch HAART hat sich die Prognose erheblich verbessert. Selbst bei Patienten mit ausgeprägter viszeraler Beteiligung wurden Vollremissionen (ohne zusätzliche Behandlung!) beobachtet.
(* Nach Nasti 2003 scheint die CD4-Zellzahl keine prognostische Relevanz für den Verlauf des Kaposi-Sarkoms zu haben)
Für die KS-Behandlung werden die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (in Zusammenarbeit mit der Deutschen Krebsgesellschaft und der AWMF) empfohlen. Sie sind unter der Adresse: http://hiv.net/link.php?id=13 oder auf den Seiten der AWMF (http://www.awmf-online.de) einsehbar (Letzte Aktualisierung: 02/2005). Aktuelle Übersichten wurden von Yarchoan 2005, Aldenhoven 2006 und Vanni 2006 veröffentlicht.Wird bei HIV-Patienten, die nicht antiretroviral behandelt werden, ein KS diagnostiziert, sollte in jedem Fall eine HAART eingeleitet werden. Bei Abfall der HI-Viruslast (möglichst unter die Nachweisgrenze) und Immunrekonstitution stabilisiert sich das KS oft oder heilt sogar ganz ab. In einer italienische Studie an 22 Patienten waren die KS-Läsionen nach 40 Monaten bei 18 Patienten komplett und bei 2 partiell abgeheilt - nur 2 waren progredient (Cattelan 2005). Die klinische Erfahrung, dass sich KS unter einer PI-haltigen HAART auch dann zurückbilden, wenn sich die immunologische Situation des Patienten noch nicht maßgeblich verbessert hat, könnte durch eine direkte antiproliferative Wirkung der PIs Indinavir und Saquinavir erklärt werden (Sgadari 2002). Auch für Ritonavir wurde eine direkte antitumorale Wirkung nachgewiesen (Pati 2002). Für NNRTIs wurden derartige direkte Effekte bislang nicht gezeigt. Mehrere Untersuchungen kamen allerdings zu dem Ergebnis, dass HAART mit und ohne PIs in der Verhinderung und der Therapie des KS gleichermaßen effektiv ist (Portsmouth 2003, Grabar 2006, Martinez 2006) Abhängig von den klinischen Stadien des KS (siehe Tabelle 1) stehen darüber hinaus folgende Behandlungsmethoden zur Verfügung:
Die Vorteile der Lokaltherapie sind ambulante Durchführbarkeit, eine meist gute Verträglichkeit und eine deutliche Reduktion der Kosten. Eingesetzt werden je nach Größe und Lokalisation: Kryochirurgie, Vinca-Alkaloide, Bleomycin oder Interferone intraläsional, Röntgenweichstrahltherapie, schnelle Elektronen, Kobalt-Bestrahlung (fraktioniert), Retinoide (9-cis-Retinsäure, Alitretinoin, Bodsworth 2001, Duvic 2000), Imiquimod Creme (Rosen 2006), Camouflage und lokale Kompressionstherapie (Brambilla 2006). In Tumoren der Mundschleimhaut wird neben intrafokalem Vinblastin auch 3 % Sodiumtetradecylsulfat (mit vergleichbaren Erfolgsraten) injiziert (Ramirez-Amador 2002). Da das KS eine multilokuläre Systemerkrankung ist, beschränkt sich die operative Therapie auf diagnostische Exzisionsbiopsien und die palliative Beseitigung kleiner, kosmetisch auffälliger Tumoren. Da die Tumoren oft weiter als sichtbar in die Umgebung reichen und lokale Traumata zu neuen Tumoren führen können (Köbner-Phänomen, Jabr 2005), ist mit Randrezidiven bzw. Rezidiven in loco zu rechnen. Dies kann mit einer Strahlentherapie vermieden werden, bei der das Bestrahlungsfeld 0,5-1,0 cm über die Tumorgrenzen hinaus reicht und auch die sich in Gefäßlogen ausbreitenden Tumorzellen erreicht. Das KS ist ein auffallend strahlensensibler Tumor. Für die Bestrahlung oberflächlicher makulöser oder plaqueförmiger KS werden Röntgenweichstrahlen in Einzeldosen von 4-5 Gy (Gesamtdosis 20-30 Gy, Fraktionierung 3x/Woche), benötigt. Palliativ werden auch Einzelbestrahlungen mit 8 Gy Gesamtdosis empfohlen (Harrison 1998). Bei großflächigen KS mit Ödemen und/oder Lymphknotenbeteiligung sind die in der Dermatologie eingesetzten weichen Röntgenstrahlen nicht geeignet. Solche Tumoren sollten mit schnellen Elektronen (5x2 Gy pro Woche) bis zu einer Gesamtzielvolumendosis von 40 Gy bestrahlt werden. Die lokale Chemo- und Immuntherapie hat gegenüber systemischen Anwendungen den Vorteil geringer bis fehlender systemischer Nebenwirkungen. Im Tumor können hohe, direkt antiproliferativ wirksame Wirkstoffkonzentrationen von Interferonen und Chemotherapeutika erzielt werden. Chemotherapien bergen für HIV-Infizierte ein erhöhtes Risiko schwerer opportunistischer Infektionen, aber auch der Myelosuppression mit vermehrtem Bedarf an Bluttransfusionen und/oder Erythropoetin. Chemotherapien werden daher erst bei klinischer Symptomatik (z. B. Schmerzen), rascher Tumorprogression und viszeralem Befall eingeleitet. Dabei ist auch bei noch gutem Immunstatus eine PCP- und Toxoplasmoseprophylaxe mit Cotrimoxazol (l x 480 mg/Tag oder 3 x 960 mg/Woche) erforderlich. Liposomale Anthrazykline zeigen beim KS die höchsten Remissionsraten (Di Trolio 2006). Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx®) in einer Dosis von 20 mg/m2 i.v. alle 2-3 Wochen führt bei bis zu 80 % zu einer partiellen Remission. Gastrointestinale KS sprechen auf liposomales Doxorubicin besonders gut an (73% CR, 27% PR) (Hernandez-Morales 2005). Die Hauttumoren der gleichen Patienten verschwanden nur in 13 % komplett und in weiteren 40 % partiell. Unter 40 mg/m² liposomalem Daunorubicin (DaunoXome®) i.v. alle 2 Wochen werden geringfügig niedrigere Remissionsraten erreicht (Rosenthal 2002, Osoba 2001). In Studien zeigte liposomales Daunorubicin die gleiche und Doxorubicin eine höhere Effizienz als ABV, einer frühere viel verwendeten Kombination aus Adriamycin, Bleomycin und Vincristin (ABV-Schema). Die KAAD bestätigte in einer aktuellen Studie (Lichterfeld 2005) die Verträglichkeit und Effizienz einer simultanen Therapie des KS mit liposomalem Doxorubicin und HAART. Bei 81 % von 54 Patienten mit fortgeschrittenem KS wurde - im Mittel nach 8 Wochen - eine komplette Remission erreicht. Die wichtigsten Nebenwirkungen der Anthrazykline sind Neutropenien sowie Anämien. Sie treten meist nach 8-10 Zyklen auf. Beachtet werden sollte auch die Kardiotoxizität, die jedoch erst bei langfristiger Gabe (kumulative Dosen ab 450 mg Doxorubicin) auftritt. An Händen und Füßen können sehr schmerzhafte makulöse Erytheme (palmoplantare Erythrodysästhesie) auftreten. Auch Paclitaxel (Taxol®) ist ein sehr effektives Medikament zur Behandlung des KS (Tulpule 2002). Die empfohlene Dosis liegt bei 100 mg/m² über 3-4 Stunden i.v. alle 2 Wochen. Es werden partielle Remissionen bei bis zu 60 % erreicht. Paclitaxel ist knochenmarktoxisch und führt fast immer zur Alopezie, oft schon nach der ersten Gabe. Die Patienten sollten hierüber unbedingt informiert werden. Ein sorgfältiges Therapiemonitoring ist indiziert, da unklar ist, ob antiretrovirale Medikamente die Paclitaxel-Toxizität steigern können. Paclitaxel wirkt über eine Störung der strukturellen Reorganisation der intrazellulären Mikrotubuli (Blagosklonny 2002). Paclitaxel kann auch bei Patienten erfolgreich eingesetzt werden, bei denen unter einer Anthrazyklintherapie eine Tumorprogredienz aufgetreten ist. Ebenfalls als Rezidiv-Behandlung (nach Anthrazyklin- oder Paclitaxeltherapie) geeignet ist die niedrigdosiertes, orales Etoposid (Evans 2002).
*Pegyliertes IFN-a 2b ist bisher nur zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen. Mit Interferonen (IFN-α 2a, IFN-α 2b, IFN-b ) werden sowohl beim klassischen wie auch beim HIV-assoziierten KS Remissionsraten von 45-70 % erreicht. Neben der immunmodulierenden Wirkung induzieren die Interferone in Tumorzellen die Apoptose und führen über die Hemmung der Angiogenese zu einer verminderten ß-FGF-Expression und damit zu einer Hemmung der Proliferation.Standardisierte Behandlungsschemata existieren derzeit nicht. Prinzipiell ist zwischen Hochdosis- und Niedrigdosistherapien zu unterscheiden. Wegen der erheblichen unerwünschten Wirkungen hat sich die Hochdosistherapie (bis 30 Mio. IE/Tag) nicht durchgesetzt. Heute werden meist Tagesdosen von 3-6 Mio. IE s.c. mit HAART kombiniert (Krown 2002). Mit einsetzender Remission (Stopp des Tumorwachstums, Abflachen der Tumoren, Verlust der lividroten Färbung, Wechsel in bräunliche Farbtöne) kann Interferon auf 3x/Woche reduziert werden. Komplette Remissionen sind frühestens nach 6-8 Wochen (oft erst deutlich später) zu erwarten. In Kombination mit HAART kann, wie eine erste Studie (Krown 2002) zeigte, die Interferondosis und damit die Rate unerwünschter Wirkungen (vor allem Fieber und grippeähnliche Beschwerden) weiter reduziert werden (1 Mio. IE /Tag s.c.). Die gelegentlich zu beobachtenden depressiven Verstimmungen, die in Einzelfällen bis zu Suizidgefahr führen können, scheinen dosisunabhängig aufzutreten. Zur Anwendung des pegylierten IFN-α 2b gibt es bisher kaum Daten. Beim klass ischen KS (Thoma-Greber 2002) wurde es erfolgreich in einer s.c. Dosis von 50 µg/Woche eingesetzt. Ob beim HIV-assoziierten KS höhere Dosen bzw. kürzere Behandlungsintervalle erforderlich sind, muss geprüft werden. Prinzipiell ist durch diese Applikationsform jedoch mit einer Verbesserung der Wirksamkeit zu rechnen. n IFN-α-Spiegel, die im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion deutlich erhöht sind und zu einem geringeren Ansprechen auf exogen appliziertes IFN-α führen.Als Kriterien für die Interferon-Indikation gelten daher im frühen Stadium der HIV-Infektion: CD4-Zellen über 200/µl und endogene Inter feron-α-Spiegel < 3 U/ml.IFN-g führt zur Tumorprogression und gilt als kontraindiziert. Neue Therapeutika zur Behandlung des KS Seit bekannt ist, dass das Humane Herpesvirus-8, verschiedene Zytokine und die Neo-Angiogenese eine wichtige Rolle bei der Entstehung des KS spielen, befindet sich eine ganze Reihe neuer Substanzen in der klinischen Prüfung. Aufgrund der druch HAART rückläufigen Inzidenzen, ist jedoch in absehbarer Zeit nicht mit verlässlichen Studienergebnissen zu rechnen. Die folgende Tabelle listet einige dieser neuen Therapieansätze ohne weitere Wertung auf:
Bei einzelnen kutanen und langsam progredienten Kaposi-Sarkomen bestimmt meist die HIV-Erkrankung mit den notwendigen Kontrollen der HAART die Nachsorge-Intervalle. In Einzelfällen kann es jedoch auch bei noch funktionsfähigem zellulären Immunsystem (CD4-Zellen über 400/µl) und niedriger HI-Viruslast zu einer raschen Tumorprogression mit Organbeteiligung kommen. Nach erfolgreicher Tumorremission werden daher dreimonatliche Kontrollen des klinischen Tumorausbreitungsgrades an Haut, Schleimhäuten und den Lymphknoten sowie 6- bis 12-monatliche Kontrollen der Lunge (Röntgen-Thorax) und des Gastrointestinaltraktes (okkultes Blut, Sonografie, ggf. Endoskopie) empfohlen. Evidenzbasierte Daten zur Tumornachsorge, die eine Verbesserung der Heilungsrate durch engmaschige Kontrollen belegen, liegen für das Kaposi-Sarkom bisher jedoch nicht vor.
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