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HIV.NET 2008
812 Seiten, PDF, 5 MB
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HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie

von Christian Eggers und Thorsten Rosenkranz

HIV-Enzephalopathie

Die HIV-Enzephalopathie (HIVE) beruht auf einer Infektion des ZNS mit HIV. Unbehandelt erkranken 15-20 % der Patienten an der HIVE. Mit HIVE oft synonym verwendete Begriffe sind: AIDS-Demenz-Komplex, HIV-Demenz und HIV-assoziierter kognitiv-motorischer Kom-plex (engl. meist HIV dementia). Die HIVE tritt überwiegend bei schwerer Immunsuppression (CD4-Zellen unter 200/µl) auf.

Durch ART ist die HIVE-Inzidenz zurückgegangen, wenngleich geringer als die Inzidenz anderer AIDS-Manifestationen (Dore 1999). Risikofaktoren sind Koinfektionen mit HCV, Drogenabusus und höheres Alter.

Bei der HIVE repliziert HIV auf hohem Niveau in Makrophagen und Mikrogliazellen des Hirnparenchyms. Neurone sind nicht sicher infiziert, jedoch kommt es über immunpathologische Mechanismen zur Funktions- und strukturellen Störung dieser Zellen. Das ZNS ist bei der HIVE bezüglich Virusreplikation und viraler Quasispezies ein vom hämatolymphatischen System partiell unabhängiges Kompartiment (Eggers 2003). Die Viruslast in Parenchym und Liquor ist gegenüber Nicht-Dementen erhöht, allerdings ist diese Korrelation bei antiretroviral behandelten Patienten geringer ausgeprägt. In der "HAART-Ära" hat sich das Bild der HIVE gewandelt (Brew 2004): schwere Ausprägungen nehmen ab, leichte bis mittlere eher zu. Die HIVE tritt nun in früheren HIV-Stadien, bei höheren CD4-Zellzahlen und selten auch bei virologisch gut eingestellten Patienten auf (Antinori 2007). Die Ursache hierfür ist unklar. Diskutiert wird eine anhaltende, aber nur geringgradige Virusreplikation im ZNS bzw. eine von der Virusreplikation unabhängige immunpathologische Reaktion im ZNS. Diesen Veränderungen hat eine aktualisierte nosologische Klassifikation der HIVE Rechnung getragen (Antinori 2007).




Lesen Sie bitte den vollständigen Text in HIV.NET 2008 auf Seite 659.

Download (PDF, 16. Auflage, 812 Seiten, 5.2 MB)

Klinik Tabelle 1. Symptome der HIV-Enzephalopathie (eigen- und fremdanamnestisch) Kognition Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Verlangsamung aller gedanklichen Leistungen (Auffassung, Verarbeitung) Emotional Verlust von Antrieb und Initiative, sozialer Rückzug mit Verlust sozialer Kompetenz (Umgang mit Geld, Kontakt mit Behörden), Depressivität, verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit Motorik Verlangsamung und Störung der Feinmotorik (z.B. Tippen auf Rechnertastatur, Knöpfe schließen), Gangstörung Vegetativ Miktionsstörung (iDranginkontinenz), verminderte Libido, erektile Impotenz Die HIVE wird zu den subkortikalen Demenzen gerechnet. Sie entwickelt sich über Wochen und Monate. Eine schnellere Entwicklung ist an andere Ursachen zu denken. Ist der Patient durch Fieber, Mü-digkeit, Sedierung oder eine akute Erkrankung in einem redu-zierten Allgemein- bzw. Bewusst-seinszustand, darf die Diagnose nur nach einer Verlaufsuntersuchung unter gebesserten Bedingungen gestellt werden. Die Symptome werden von Angehörigen manchmal eher bemerkt als vom Be-troffenen selbst (Fremdanamnese!). Typische Klagen sind Verlangsamung, Gedächtnis-, Konzentrations- und Antriebsstörungen, milde depressive Symptome und affektive Verflachung. Zu Symp-tomen und Befunden siehe Tabellen 1 und 2. Tabelle 2. Befunde bei der HIV-Enzephalopathie Neurologischer Befund frühe Stadien: Gangunsicherheit, Verlangsamung schneller alternierender Bewegun-gen, Hypomimie, gelegentlich kleinschrittiger Gang und Tremor Später Steigerung der Muskeleigenreflexe mit positivem Babinski, Verlangsamung der Blicksakkaden, positiver Palmomental-, Greif- und Glabellareflex, Sphinkterstörung, gelegentlich begleitende Polyneuropathie Im Endstadium spastische Tetraplegie und Inkontinenz Neuropsychologischer Befund Psychomotorische Verlangsamung (z.B. Monate rückwärts aufsagen), Abnahme von Merkfähigkeit (Erinnern genannter Gegenstände, Ziffernspanne) und mentaler Flexibilität (rückwärts buchstabieren) Psychopatho- logischer Befund In frühen Stadien verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit, Persönlichkeitsverflachung, Aspontaneität, Ablenkbarkeit Später zusätzlich Zeitgitterstörung, schließlich Desorientiertheit zu Zeit, Ort und Situation. Schließlich Mutismus Eine eindeutige Vigilanz-störung, Herd- bzw. Seiten-zeichen (z. B. Hemiparese, Aphasie) oder Meningismus gehört ebenso wenig zum Bild der HIVE wie psycho-tische Symp-tome ohne begleitende kognitiv-motorische Störung. Die Koinzidenz von HIVE und Psychose ist gering. Auch fokale und generalisierte epileptische Anfälle sind selten. Der Schweregrad kann klinisch-funktionell nach der Memorial-Sloan-Kettering-Skala (Price 1988) eingeteilt werden: Stadium 0: (normal) Normale kognitive und motorische Leistungen Stadium 0,5: (unklar/subklinisch) Keine Beeinträchtigung der Arbeit oder tägli-cher Ver-rich-tungen. Gang normal. Evtl. gering verlangsamte Okulo-/Extremitä-ten-mo-torik Stadium 1: (leicht) Kann alle außer den anspruchsvollen Tätigkeiten bei der Arbeit und im tägli-chen Leben leisten. Eindeutige Hinweise auf kognitive oder motorische Störungen. Gang ohne Hilfe mög-lich Stadium 2: (mittelgradig) Nicht mehr arbeitsfähig. Kann nur einfachere Tätigkeiten des täglichen Lebens leisten. Gangstörung, evtl. Gehhilfe notwendig Stadium 3: (schwer) Ausgeprägte kognitive Störung (kann auch für die ei-gene Person rele-vanten neuen Informatio-nen nicht mehr folgen, komplexe Unterhaltung nicht möglich, erhebliche psy-chomotori-sche Verlangsamung) oder ausgeprägte mo-torische Störung (Gang nur noch mit z. B. Rollator, rele-vante Verlangsamung und Unge-schicklichkeit der Arm-mo-torik) Stadium 4: (Endzustand) Nahezu oder komplett mutistisch. Stark beinbe-tonte spastische Tetraparese bis -plegie. Harn- und Stuhlinkonti-nenz. Ausdrücken und Ver-stehen nur noch einfach-ster Inhalte Diagnostik Die Diagnose HIVE wird aus der Zusammenschau klinischer und diagnostischer Befunde gestellt. Kein Zusatzbefund für sich allein belegt die Diagnose HIVE. Die Diagnose bedarf immer des Ausschlusses anderer Erkrankungen (Tabelle 3). Tabelle 3. Differentialdiagnosen der HIV-Enzephalopathie und diagnostische Maßnahmen Krankheit geeignete diagnostische Maßnahme (Kommentar) Neurolues Antikörperdiagnostik und Liquoranalyse (Pleozytose >45/3) (typischer Antikörperbefund wie bei florider Lues kann fehlen) CMV-Enzephalitis Liquor (Pleozytose, evtl. granulozytär; Glukose erniedrigt, Gesamt-Eiweiß erhöht) PCR in Liquor, CMV-Antigen (pp65) im Blut Antikörper in Blut und Liquor (evtl. erhöhtes IgG, Antikörperindex) MRT (evtl. Hyperintensität und KM-Anreicherung subependymal) Meist bestehen andere CMV-Manifest. (z. B. Retinitis, Colitis) Toxoplasmose CT/MRT (uni- oder multifokale Läsionen oft in Basalganglien oder Thalamus mit Raumforderung, Ödem und KM-Anreicherung) Antikörper in Blut und Liquor (Seronegativität selten) (Kann selten als diffuse Mikrogliaknötchen-Enzephalitis ablaufen) primäres ZNS-Lymphom (PZNSL) MRT/CT (uni- oder multifokale, oft ventrikelnahe Läsionen mit Raumforderung, Ödem und KM-Aufnahme) Liquor-Zytologie (ggf. Immunzytologie) EBV-PCR (PZNSL sind fast immer EBV-induziert) PET oder SPECT (Mehranreicherung des Tracers) VZV-Enzephalitis Liquor (deutliche Entzündungszeichen) IgG-Antikörper in Blut und Liquor (Akutmuster kann fehlen) PCR auf VZV in Liquor Meist vorhergehende/begleitende kutane Zoster-Manifestationen Kryptokokkose Liquor (Eröffnungsdruck oft erhöht, Zellzahl und Eiweiß manchmal normal), Tuschefärbung Liquor Kryptokokken-Antigen in Blut und Liquor, Pilzkultur Tuberkulöse Meningitis andere Bakterien Liquor, Kultur, Mykobakterien-PCR Entsprechende Erregerdiagnostik Progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML) MRT (uni- oder multifokale Läsionen der weißen Substanz ohne Raumforderung, Ödem und KM-Anreicherung PCR auf JC-Virus im Liquor Intoxikation Medikamentenspiegel / Drogenscreening Metabolische Enzepha-lopathie und schlechter Allgemeinzustand Labor (Blutbild, Elektrolyte, Niere, Leber, ggf. TSH und Cortisol) Hypoxämie? (Blutgasanalyse) Stark verminderter AZ? (Bettlägerigkeit bei Kachexie, Fieber) Depression mit "Pseudodemenz" Psychiatrische Untersuchung Andere Formen der "subkortikalen" Demenzen Normaldruckhydrozephalus, Parkinson-Syndrome, andere neurodegenerative Erkrankungen, subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) Klinisch bestehen neben den kognitiven und psychopathologischen Störungen immer auch motorische Auffälligkeiten, die allerdings diskret sein können (Tabelle 2). Die kognitive Störung kann mit der HIV-Demenz-Skala (Morgan 2007) als einfachem Bedside-Test gut erfasst und quantifiziert werden. Die wichtigste Aufgabe der Zusatzdiagnostik ist der Ausschluss von Differentialdiagnosen. Methode der Wahl ist das MRT. Oft finden sich hier flächige, diffuse und relativ symmetrische Hyperintensitäten der weißen Substanz im Sinne einer Leuk-enzephalopathie und eine globale Hirnatrophie. Diese Befunde sind aber weder spezifisch noch sehr sensitiv für die HIVE. Im Unterschied zur PML sind die sog. U-Fasern meist nicht beteiligt, d.h. die Marklagerveränderungen reichen nicht bis ans Rindenband heran. Deutlich asymmetrische Hyperintensitäten, Ödem, Raumforderung und Kontrastmittel-Aufnahme passen nicht zur HIVE. Im Liquor ist die Zellzahl meist normal bis eher niedrig. Sie kann aber bei Patienten, die unter einer mindestens partiell wirksamen ART stehen, auch leicht erhöht sein, was dann einen entzündlichen Charakter der HIVE evtl. im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms nahe legt. Gesamteiweiß und Albumin-Quotient können gering erhöht sein (Schrankenstörung). Oligoklonale Banden und ein erhöhter IgG-Quotient als Ausdruck einer autochthonen IgG-Produktion im ZNS sind nicht spezifisch, sondern finden sich häufig schon im asymptomatischen Stadium der HIV-Infektion. Die HI-Viruslast im Liquor ist statistisch bei der HIVE erhöht, jedoch ist dieser Zusammenhang im Einzelfall ohne diagnostischen Wert. Im Elektroenzephalogramm (EEG) zeigt sich ein Normalbefund bzw. eine geringe Verlangsamung des Grundrhythmus im Sinne einer leichten Allgemeinveränderung. Eine mittlere oder schwere Allgemeinveränderung oder deutliche und kontinuierlich auftretende Herdbefunde sprechen für andere Krankheiten. Therapie Wesentliches Ziel ist die Suppression der Virusreplikation im ZNS. Nicht ausreichend geklärt ist dabei die Bedeutung der Penetration der antiretroviralen Substanzen in den Liquor. Während die bessere Wirkung liquor-gängiger ART-Substanzen auf das ZNS durch einige klinische (Letendre 2004), virologische (de Luca 2002, Letendre 2008), pathologische und elektrophysiologische Studien postuliert wurde, fanden wir selbst keinen Einfluss der Zahl der ZNS-gängigen Substanzen und deren gemessenen Liquorspiegeln auf die Suppression der Liquor-Viruslast (Eggers 2003). Die neurokognitive Besserung unter ART korreliert besser mit dem Rückgang der Viruslast im Liquor als im Plasma (Marra 2003). Solange diese Frage nicht durch kontrollierte prospektive Studien mit klinischen Endpunkten geklärt ist, halten wir es für sinnvoll, dass bei HIV die ART möglichst viele liquor- bzw. ZNS-gängige Substanzen enthält. Diese sind AZT, 3TC (hohe Konzentration im ventrikulären Liquor; eigene unveröffentlichte Beobachtung), Nevirapin und Indinavir. Bei den in den letzten Jahren zugelassenen Substanzen ist die Liquorpenetration sehr niedrig. Allerdings überschreiten Lopinavir und Atazanavir im Liquor die minimale Hemmkonzentration ([IC50]), sodass angesichts der niedrigen Eiweißkonzentration im Liquor eine ZNS-Wirksamkeit plausibel ist. Einige kleine Studien zur Behandlung der HIVE haben experimentelle sowie für andere Indikationen bereits zugelassene Medikamente zur nicht-antiretroviralen Zusatztherapie untersucht (u.a. Nimodipin, Selegelin, Valproinsäure). Diese Substanzen setzen in der molekularen Pathogenese der HIVE an. Teilweise zeigte sich ein Trend zu klinischer bzw. neuropsychologischer Besserung. Keine dieser Substanzen kann jedoch bislang für die klinische Routine empfohlen werden. Eine ART kann zu einer deutlichen und anhaltenden Besserung der HIVE bis zur Wiedererlangung der Arbeitsfähigkeit bei vorheriger Betreuungsbedürftigkeit führen. Die Leukenzephalopathie im MRT kann dabei zunächst progredient sein, ist bei vielen Patienten im Verlauf von ein bis zwei Jahren aber rückläufig. Große Studien zeigten, dass HIV-Patienten mit und ohne manifestes AIDS zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns unter einer im Plasma effektiven ART neurokognitiv stabil bleiben (McCutchan 2007, Cole 2007). Die gutachterliche Gewährung einer unbefristeten Erwerbsunfähigkeit aufgrund einer leichten HIVE oder des Verdachts hierauf halten wir deshalb für nicht prinzipiell gerechtfertigt. Autopsie-, klinische und Liquorstudien zeigen, dass auch bei supprimierter Plasmavirämie eine entzündliche Aktivität im ZNS besteht (Eden 2007). Diese kann selten sogar in eine klinisch apparente HIVE übergehen. Antiviral behandelte HIVE-Patienten mit weitgehender (aber nicht notwendig kompletter) Suppression der Virusreplikation im Liquor können sich neuropsychologisch noch verschlechtern (Cysique 2005). Unter einer im Plasma wirksamen ART sinkt die Liquor-Viruslast bei vielen HIVE-Patienten nur stark verzögert ab (Eggers 2003). Aus den genannten Gründen halten wir Kontrollen der Liquor-Viruslast bei HIVE-Patienten für ein bis zwei Jahre nach ART-Beginn für indiziert. HIV-Myelopathie Klinik Weil eine Myelopathie ohne die neuropsychologischen Störungen der HIVE auf-treten kann, gilt die HIV-assoziierten Myelopathie (HIVM) als eigenes Krankheitsbild. Häufigstes morpholo-gisches Korrelat ist eine Vakuolisierung besonders des thorakalen und zervikalen Rüc-kenmarkes mit Betonung der Seitenstränge sowie das Auftreten Lipid-beladener Makrophagen (Petito 1985). Die Histopathologie der vakuolären Myelopathie kommt auch bei HIV-negativen Patienten vor; sie ähnelt der bei funikulärer Myelose. Da der Nachweis viraler Produkte in den Läsionen nicht immer gelingt, ist die Bedeutung der HIV-Infektion des Rückenmarkes für die HIVM nicht gesichert. Pathogenetisch wird eine Störung der Cobalamin-abhängigen Transmethylierung diskutiert. Wie die HIVE tritt die HIVM überwiegend in den späten HIV-Stadien auf. Nur ein Teil der Patienten mit dem autoptischen Befund einer HIVM hat eine ent-sprechende klinische Symptomatik (dal Pan 1994). Diagnostik Tabelle 4. Differentialdiagnosen der HIV-Myelopathie und diagnostische Maßnahmen Krankheit geeignete diagnostische Maßnahme (Kommentar) Mechanische Myelon-kompression (zervikale Myelopathie, Diskusprolaps) Degenerative HWS-Veränderungen Im MRT Nachweis eines aufgebrauchten Liquorraumes und von Hyperintensitäten im Mark Neurolues Antikörper- und Liquordiagnostik (Pleozytose) - typischer Antikörperbefund wie bei florider Lues kann fehlen CMV-Myelopathie Liquor (Entzündungszeichen) PCR auf CMV in Liquor Antikörper in Blut und Liquor (evtl. erhöhtes IgG, Antikörperindex) Toxoplasmose KM-anreichernder Herd im MRT VZV-Myelitis Liquor (deutliche Entzündungszeichen) Antikörper in Blut und Liquor PCR auf VZV in Liquor Meist vorhergehende oder begleitende kutane Zoster-Manifestationen und begleitende Radikulitis HSV-Myelitis Liquor (Entzündung kann fehlen), PCR auf HSV HTLV-1 (Tropische spastische Paraparese) Auslandsaufenthalt in der Karibik, Westafrika und Ostasien meist chronischer Verlauf, Blasenstörung dazugehörig, entzündlicher Liquor, Antikörper gegen HTLV-1 Funikuläre Myelose Vitamin B12-Spiegel, Makrozytose heredo-degenerative Krankheiten (familiäre spastische Spinalparalyse, Adrenoleukodystrophie, Friedreich-Ataxie etc.) geeignete Untersuchungen der allgemeinen Neurologie Die Diagnose der HIVM beruht auf dem klinischen Nachweis einer deutlich beinbetonten Tetrasymptomatik mit spastisch-ataktischem Gangbild, Hyperreflexie und positivem Babinski, Störung der Sphinkterkontrolle, ggfs. erektiler Impotenz sowie geringen handschuh- und sockenförmigen sensiblen Störungen. Die Diagnose einer eigenständigen HIVM kann nur dann gestellt werden, wenn eine evtl. gleichzeitig bestehende dementive Störung gegenüber der myelopathischen deutlich zurücktritt. Die Läsion der langen Bahnen kann elektrophysiologisch durch Latenzverlängerungen in den magnetisch und somatosensorisch evozierten Potentialen (MEP und SEP) untermauert werden. Liquor und Bildgebung (spinales MRT) sind unauffällig bzw. un-spezifisch und dienen zum Ausschluss von Differentialdiagnosen (Tabelle 4). Es sollte immer ein MRT des zervikalen und ggf. des thorakalen Rückenmarkes angefertigt werden. Therapie Für die HIVM wurden schon unter Monotherapie mit AZT deutliche Besserungen gesehen (Oksenhendler 1990). Dies wurde auch für Kombinationstherapien bestätigt, weshalb immer eine ART gegeben werden sollte. Eine kontrollierte Studie zu L-Methionin ergab zwar eine elektrophysiologische, aber keine klinische Verbesserung. Eine krankengymnastische Behandlung kann helfen, die Gehfähigkeit zu erhalten. 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