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ART Klinik Medikamente
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GBV-C-Infektion
von
Matthias Stoll
Anfang des letzten Jahrhunderts erzielte der Österreicher Julius Wagner-Jauregg eine Besserung bei Patienten mit Neurolues, indem er sie mit Plasmodien, also dem Malaria-Erreger infizierte. Für diesen aus heutiger Sicht befremdlich erscheinenden Ansatz erhielt er 1927 den Nobelpreis für Medizin. Soviel zur Einstimmung in den Gedanken, dass selbst eine Infektion mit einem obligat pathogenen Erreger in bestimmten Situationen auch etwas Gutes bewirken kann. Das GB-Virus C ist ein Flavivirus und sehr nahe verwandt mit dem Hepatitis C Virus. Der Name GB-Virus geht zurück auf frühe Experimente zur Übertragung von akuter Hepatitis vom Menschen auf Affen. Der Index-Patient - ein 34-jähriger ärztlicher Kollege des Autors (Deinhardt 1967) - hatte die Initialien "G.B.". Nach Identifizierung der Primatenviren GBV-A und GBV-B wurde beim Menschen das nahe verwandte GB-Virus-C (GBV-C) Mitte der 1990er Jahre gefunden - und hat seither die Diskussion der alten Idee um eine möglicherweise für den Verlauf der HIV-Infektion günstigen Koinfektion wieder belebt. Schon zuvor aber ist GBV-C in seiner noch jungen Medizinhistorie für Überraschungen gut gewesen: Wegen seiner Verwandtschaft zu GBV-A und GBV-B, die in Affen eine Hepatitis auslösen und seinem ersten Nachweis in Menschen mit einer Hepatitis wurde GBV-C anfangs auch als "Hepatitis G Virus (HGV)" bezeichnet. Diesen vielleicht etwas voreilig gegebenen Namen sollte man heute nicht mehr verwenden, weil GBV-C weder für sich allein eine Hepatitis verursacht noch eine bestehende Hepatitis verschlechtert (Berenguer 1996, Tillmann 1998, Rambusch 1998, Stark 1999). Trotz intensiver Suche hat man bis heute keine Erkrankung mit der GBV-C Infektion in Zusammenhang bringen können. Dabei ist das Virus in der Menschheit ausgesprochen verbreitet: Bei Blutspendern findet man in ca. 10-30 % spezifische Antikörper gegen GBV-C und bei bis zu 5 % eine replikative GBV-C Virusinfektion. Weil das Virus nicht krank macht, wird auf einen GBV-C-Routinenachweis verzichtet. Es gibt zwei serologische Marker für die GBV-C-Infektion, die praktisch niemals gemeinsam auftreten: Die GBV-C-Virämie (PCR-Methode) und E2-Antikörper gegen ein Hüllprotein des GBV-C (ELISA). GBV-C kann chronisch replikativ verlaufen. Mit der Serokonversion, also dem Auftreten von E2-Antikörpern endet die Virämie, und es besteht eine Immunität gegen Neuinfektionen, die vermutlich nicht immer lebenslang anhält (Tabelle 1). GBV-C wird mucosal und parenteral übertragen, also ähnlich wie HIV, HBV und HCV. Daher wurde GBV-C besonders häufig bei HIV-infizierten Patienten, bei Personen mit intravenösem Drogengebrauch oder bei homosexuellen Männern gefunden. Ist GBV-C ein freundliches Virus? Als Ende der 1990er Jahre eine deutsche und kurz darauf eine japanische Arbeitsgruppe erstmals von einer langsameren Krankheitsprogression von GBV-C-virämischen gegenüber GBV-C-negativen HIV-infizierten Patienten berichteten (Toyoda 1998, Heringlake 1998), fand dies zunächst kaum Beachtung. Das änderte sich, als 2001 zwei zeitgleich publizierte Studien mit größeren Fallzahlen und einer längeren Nachbeobachtungszeit erneut einen günstigeren Verlauf und einen Überlebensvorteil für GBV-C-virämische HIV-Infizierte zeigten (Tillmann 2001, Xiang 2001). Zum Teil in reißerischer Weise wurde daraufhin in der internationalen Presse über das "Wundervirus, das AIDS verhindern kann" berichtet. Patienten fragten nach Bezugsquellen für GB-Virus C nach, weil sie sich selbst damit infizieren wollten. Mit dieser marktschreierischen Sekundärberichterstattung ist die GBV-C-Story in der wissenschaftlichen Szene unfreiwillig etwas in Misskredit geraten - und damit auch die Sachdiskussion der Daten. Seither ist aber eine ganze Reihe von Studien zum Einfluss des GBV-C-Status auf Surrogatmarker und klinischen Verlauf der HIV-Infektion publiziert worden.
Zwei grundsätzliche methodische Probleme sollten der Diskussion der bisher vorliegenden Ergebnisse vorangestellt werden: Zum einen können epidemiologische Studien und Kohortenanalysen per se nichts zur Aufklärung pathophysiologischer Ursachen beitragen. Zum anderen handelt es sich bei den bisher publizierten Studien um sehr heterogene Kohorten - was einen Teil der widersprüchlichen Ergebnisse erklären könnte. Auch die Methodik ist uneinheitlich: Nicht alle Studien haben den Status der GBV-C-Virämie im Verlauf nachuntersucht. Dieser kann sich aber ändern, und die Unterscheidung der drei möglichen Stadien des Serostatus (siehe Tabelle 1) ist ganz entscheidend für die Interpretation. Übereinstimmend findet sich kein Unterschied beim Vergleich von HIV-Infizierten ohne Kontakt zum GB-Virus-C (GBV-C-negativ) und solchen mit abgelaufener GBV-C-Infektion (anti-E2-positiv). Hingegen unterscheiden sich chronisch virämische (d. h. GBV-C-RNA-positive) Patienten von diesen beiden Subgruppen in den meisten Studien: Eine Reihe von Studien sowohl vor der HAART-Ära (Toyoda 1998, Heringlake 1998, Yeo 2000, Xiang 2001) als auch unter HAART (Tillmann 2001, Nunnari 2003, Bjorkman 2004, Williams 2004, Tillmann 2004) zeigen für GBV-C-RNA-positive Patienten eine langsamere Krankheitsprogression, weniger Todesfälle, einen geringereren Verlust von CD4-Zellen, einen geringereren Anstieg der HIV-Plasmavirämie und/oder eine bessere Lebensqualität. Andererseits fanden andere Studien, zum Teil mit beträchtlichen Nachbeobachtungszeiten, keinen Effekt einer GBV-C-Virämie auf die HIV-Infektion - weder einen positiven noch einen negativen (Sabin 1998, Birk 2002, Bjorkman 2004, Kaye 2005, Williams 2005). Allerdings ist anzumerken, dass in einer Studie nicht zwischen anti-E2-Antikörper-positiven und GBV-C-RNA-positiven Patienten unterschieden wurde (Sabin 1998). Zwei Studien (Kaye 2005, Williams 2005) wurden an Frauen durchgeführt, so dass möglicherweise ein geschlechtsspezifischer modulierender Effekt von GBV-C auf HIV - vorwiegend bei Männern - bestehen könnte. Andererseits beschreibt eine Studie bei Schwangeren eine niedrigere HI-Virämie für GBV-C vrämische Frauen mit niedrigeren vertikalen Transmissionsraten in der Prä-HAART Ära (Handelsmann 2006). In der Amsterdam-Kohorte (van der Bij 2005) zeigte sich zwar ein ungünstiger klinischer und immunologischer Verlauf für die GBV-C-RNA-positiven HIV-Infizierten - aber auch diese Studie fand für die Patienten, bei denen die GBV-C-Virämie über Jahre persistierte, eine geringere Mortalität. Damit steht diese Untersuchung wiederum im Einklang mit Ergebnissen aus Studien, die einen günstigeren Verlauf für GBV-C-RNA-positive Patienten gefunden hatten. Die Patienten, die im Verlauf zum GBV-C-RNA-negativen/Anti-E2-positiven Status konvertierten, zeigten hingegen einen besonders ungünstigen Verlauf (Williams 2004, Bjorkman 2004, van der Bij 2005). Auch unter HAART wurde in einigen Arbeiten in Abhängigkeit vom GBV-C-RNA-Status ein höherer CD4-Zellanstieg und eine bessere virologische Kontrolle für die GBV-C-virämische Subgruppe beschrieben. Andere Studien fanden diese Unterschiede nicht. Keine Studie allerdings beschreibt bisher einen negativen Einfluß von GBV-C auf den Effekt einer HAART. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse bisher vorliegender Studien findet einen klinischen Benefit in Abhängigkeit von der Zeitspanne, in der nach HIV-Serokonversion die GBV-C-Virämie fortbestand (Zhang 2006). Letztlich bleibt aber die Frage offen, ob in diesen Beobachtungen zuerst das Huhn (GBV-C) da war oder das Ei (guter Immunstatus): Einige Autoren favorisieren die Hypothese, dass die anhaltende GBV-C-Replikation nicht Ursache, sondern Epiphänomen des guten Immunstatus sein könnte. GBV-C repliziert in CD4-Zellen, und die Replikation könnte allein deswegen nachlassen, weil die Menge der CD4-Zellen abnimmt (van der Bij 2005). Dass aber gerade Patienten mit einem schlechten Immunstatus zu einer - CD4-Zell-abhängen - spezifischen humoralen Immunantwort gegen GBV-C in der Lage sein sollen und Anti-E2-Antikörper bilden, die sie zuvor mit einem guten zellulären Immunstatus nicht entwickeln konnten, spricht gegen diese Hypothese. Wie soll man mit GBV-C umgehen? Im Zoo der Infektiologie wimmelt es von gruseligen Mikro-Monstern, die furchtbare Erkrankungen auslösen. Da ist allein schon die Beschreibung des viralen Tamagochi namens GBV-C, das in seinem Wirt apathogen repliziert und ihn im Falle einer HIV-Infektion vielleicht sogar vor Schaden schützen kann, eine wunderschöne Fabel. Aber handelt es sich hier wirklich um eine gesundheitsfördernde Infektion? Mehrere noch ganz oder teilweise offene Fragen stellen sich:
Wir wissen, dass die meisten Menschen nach einer Infektion mit GBV-C bald Anti-E2-Antikörper entwickeln und mit dieser Serokonversion die GBV-C-Replikation endet. Wir wissen auch, dass diese Serokonversion - wenn sie sich im Verlauf einer HIV-Infektion ereignet - mit einer rascheren Progression verbunden sein kann (Williams 2004, Bjorkman 2004, van der Bij 2005). Derzeit bestehen also gute Gründe, mit GBV-C kein russisches Roulette zu spielen. Die GBV-C-Replikation kann durch Interferontherapie dauerhaft beendet werden. Allerdings sprechen erste Untersuchungen dafür, dass durch den in der Hälfte der Fälle eintretenden Verlust der GBV-C Virämie unter einer Interferontherapie bei HIV-/HCV-/GBV-C-Koinfektion der Verlauf der HIV-Infektion sich nicht verschlechtert (Schwarze-Zander 2006). Für einen ursächlichen Einfluss der GBV-C-Replikation auf die Progression der HIV-Infektion könnten folgende bisher beschriebene Mechanismen sprechen: In GBV-C infizierten peripheren Blutzellen kommt es zu einer verminderten Expression von Chemokinrezeptoren (CCR5 und CXCR4) auf CD4- und CD8-Zellen. Hierfür verantwortlich ist eine E2-Protein-vermittelte Freisetzung von RANTES aus T-Lymphozyten durch dessen Bindung an den CD81-Rezeptor (Tillmann 2002, Nattermann 2003, Xiang 2004). Eine Untereinheit des NS5A-Proteins von GBV-C war in vitro ebenfalls in der Lage, sehr effektiv RANTES zu induzieren (Xiang 2006a). Die Folge der dadurch verminderten Chemokinrezeptor-Expression ist eine verminderte HIV-Replikation. Erstaunlicherweise waren aber auch umgekehrt E2-Antikörper in vitro in der Lage, die HIV-Replikation zu inhibieren (Xiang 2006b). In einer Studie (Nunnari 2003) fanden sich bei HIV-Infizierten Störungen im Zytokinprofil der CD4-Zellen, die bei GBV-C/HIV-Koinfizierten nicht nachweisbar waren. Zusätzlich wurden weitere direkte und indirekte Mechanismen von GBV-C und antigenen Bestandteilen von GBV-C auf die HIV-Replikation beschrieben. Die Untersuchung NK-Zell-vermittelter Pathomechanismen in GBV-C virämischen Patienten mit HIV-Infektion zeigte eine verminderte Expression von Fas-Liganden (CD69) auf NK- und T-Zellen und könnte damit auf eine geringere Apoptose-Rate hindeuten (Mönkemeyer 2006). Erste Subanalysen deuten daraufhin, dass ein das Ausmaß der mit GBV-C verbundenen Effekte möglicherweise durch Wirtsfaktoren oder aber durch einen differenten Lymphotropismus verschiedener GBV-C-Genotypen (Schwarze-Zander 2006) bedingt sein könnte. Dies könnte regional unterschiedliche Ergebnisse der Kohortenanalysen erklären. Die Geschichte des GBV-C bleibt spannend. Die nähere Zukunft wird vermutlich weitere Erkenntnisse über mögliche Mechanismen der Interaktion zwischen HIV und GBV-C sowie individualspezifische Wirtsfaktoren bringen. Die Bedeutung von GBV-C liegt derzeit darin, dass wir aus dem Verständnis solcher Mechanismen modellhaft Einsicht in die Regulation der HIV-Infektion und ihrer klinischen Progression bekommen könnten. Dies wird uns möglicherweise bei der Entwicklung von Therapiekonzepten helfen. Diese Konzepte sind schon deswegen von Bedeutung, weil ein günstiger Effekt einer GBV-C-Replikation selbst unter den jetzt schon vorhandenen Möglichkeiten einer HAART evident bleibt.
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