Die akute HIV-1-Infektion manifestiert sich in 40-90 % der Fälle mit vorübergehenden Symptomen, was mit einer hohen Replikationsrate des HIV-1-Virus und einer expandierenden virus-spezifischen Immunantwort einhergeht. Mit täglich weltweit 14.000 neuen Fällen ist die akute HIV-1-Infektion eine wichtige Differentialdiagnose bei Fieber unklarer Genese, makulopapulärem Hautausschlag und Lymphadenopathie.

Die akute Infektion wird jedoch in der Mehrzahl der Fälle nicht diagnostiziert, da oft andere virale Erkrankungen ("Grippe") für die Symptome verantwortlich gemacht werden und keine HIV-1-spezifischen Antikörper in diesem frühen Stadium der Infektion nachweisbar sind. Die Diagnosestellung erfordert daher neben der Verdachtsdiagnose, basierend auf der klinischen Symptomatik und dem anamnestischen Expositionsrisiko, zusätzliche spezifische Laborbefunde (Nachweis von HIV-1-RNA oder p24-Antigen und negative HIV-1-Antikörper), die die Diagnose bestätigen.

Eine frühe Diagnose der akuten HIV-1-Infektion ist wichtig, da die Infektion von Sexualpartnern vermieden werden kann und die Patienten von einer Therapie in diesem frühen Stadium der Infektion (siehe unten) profitieren können.

Während der akuten HIV-1-Infektion findet eine hohe Virusvermehrung statt. In Abwesenheit einer nachweisbaren adaptiven Immunantwort erreicht die Viruslast Werte von mehr als 100 Millionen Kopien HIV-1-RNA/ml. Es wird angenommen, dass während dieser Zeit wichtige pathogene Prozesse stattfinden. Dazu gehören die Aussaat der Viren in verschiedene Gewebe und die Zerstörung von CD4⁺ T-Lymphozyten vor allem in Lymphgewebe und im Darm. Die sehr hohe HIV-1-Virämie ist normalerweise nur von kurzer Dauer, was darauf hindeutet, dass sie durch eine Immunantwort kontrolliert wird. In den folgenden Wochen fällt die Virämie um einige Logstufen ab, bis ein viraler Setpoints erreicht wird. Die Höhe dieses Setpoints ist ein starker Prädiktor für die langfristige Krankheitsprogression (Mellors 1995).

Mehrere Faktoren beeinflussen sowohl die virale Replikation während der akuten Infektion als auch den viralen Setpoint. Zu diesen gehören sowohl die Fitness des infizierenden Virus als auch genetische Faktoren und Immunantworten des Wirts. Die essentielle Rolle der HIV-1-spezifischen zellulären Immunantwort für die Kontrolle der viralen Replikation während der primären HIV-1-Infektion wurde in mehreren Studien belegt. Neutralisierende HIV-1-Antikörper sind dagegen nur selten nachweisbar. Eine massive, oligoklonale Expansion der CD8⁺ T-Zellantwort wurde während der akuten HIV-1-Infektion beschrieben (Pantaleo 1994), und das Erscheinen von HIV-1-spezifischen CD8⁺ T-Zellen ist zeitlich mit dem initialen Abfall der Virämie assoziiert (Koup 1994, Borrow 1994). Diese CD8⁺ T-Zellen können HIV-1-infizierte Zellen direkt durch MHC-Klasse I-restringierte Zytolyse eliminieren oder indirekt die Generation neuer viraler Nachkommen durch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen oder anderen löslichen Faktoren begrenzen (Yang 1997). Ein weiterer Hinweis auf die antivirale Aktivität HIV-1-spezifischer zytotoxischer T-Lymphotyen (CTL) während der HIV-1-Primärinfektion ist die rasche Selektion viraler Spezies mit Mutationen der CTL-Epitope, die innerhalb weniger Wochen nach HIV-1- und SIV-Infektion in Menschen bzw. Rhesusaffen nachgewiesen wurden (Allen 2000, Price 1997).

Während der akuten HIV-1-Infektion fällt die CD4-Zellzahl deutlich ab. Gelegentlich werden Werte beobachtet, die bereits zu diesem frühen Zeitpunkt opportunistische Infektionen ermöglichen (Gupta 1993, Vento 1993). Obwohl die CD4-Zellzahl nach der Primärinfektion wieder ansteigt, erreicht sie ohne antiretrovirale Therapie nur selten wieder die Ausgangswerte. Neben dem Abfall der CD4-Zellzahl sind qualitative Einschränkungen der CD4⁺ T-Zellfunktion charakteristisch, die bereits früh während der akuten Infektion zu beobachten (Rosenberg 1997, Lichterfeld 2004) sind, und zwar wahrscheinlich aufgrund der bevorzugten Infektion virus-spezifischer CD4⁺ T-Zellen (Douek 2002). Danach folgt die funktionelle Einschränkung der CD4⁺ T-Zellantwort auf andere Recall-Antigene sowie die reduzierte Reaktionsfähigkeit auf Neuantigene (Lange 2003). Die Einschränkung der HIV-1-spezifischen CD4⁺ T-Zellfunktion während der akuten HIV-1-Infektion kann schließlich zu einer funktionellen Einschränkung der HIV-1-spezifischen CD8⁺ T-Zellen führen (Lichterfeld 2004).

Neben der Immunantwort des Wirts spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle, sowohl für Suszeptibilität und Resistenz gegen die HIV-1-Infektion als auch für die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Der bedeutendste dieser Faktoren ist eine Deletion am Gen des wichtigsten Korezeptors für den Eintritt von HIV-1 in die CD4⁺ T-Zelle, dem CCR5-Chemokin-Rezeptor (Samson 1996). Homozygote Personen für diese 32-Basenpaar-Deletion (CCR5Δ32) exprimieren den Rezeptor nicht an der Zelloberfläche und können nur mit HIV-Stämmen infiziert werden, die andere Korezeptoren wie CXCR4 benutzen können (Samson 1996, Biti 1997). Heterozygote Personen für die Deletion haben signifikant niedrigere virale Setpoints sowie eine langsamere Progression zu AIDS. Neben diesen Mutationen an Genen für Chemokin-Rezeptoren wurden mehrere HLA-Klasse I-Allele sowohl mit niedrigeren viralen Setpoints als auch mit langsamerer Krankheitsprogression assoziiert, wie z. B. HLA-B27 und -B57 (O'Brien 1997, Kaslow 1996). Neuere Studien zeigten, dass Personen, die HLA-B57 exprimieren, signifikant seltener eine symptomatische akute HIV-1-Infektion haben, eine stärkere virus-spezifische T-Zell-Antwort haben und die virale Replikation nach der akuten Infektion besser kontrollieren (Altfeld 2003, Altfeld 2006). Diese Daten zeigen, dass genetische Wirtsfaktoren die klinische Manifestation der akuten HIV-1-Infektion beeinflussen können und wichtige Determinanten für den späteren viralen Setpoint und die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression sein können.

Nach einer Inkubationszeit von einigen Tagen bis wenigen Wochen nach der HIV-Exposition manifestiert sich in der Mehrzahl der Fälle eine akute, grippeähnliche Erkrankung. Die akute HIV-1-Infektion ist ein sehr heterogenes Syndrom. Patienten mit schwerer und lang persistierender Symptomatik zeigen eine schnellere Progression zu AIDS (Vanhems 1998, Pedersen 1989, Keet 1993). Die klinischen Symptome der akuten HIV-1-Infektion wurden zuerst als Mononukleose-ähnliche Erkrankung beschrieben (Cooper 1985). Die häufigsten Symptome (siehe Tabelle 1) sind Fieber, makulopapulärer Hautausschlag, orale Ulzerationen, Lymphadenopathie, Arthralgien, Pharyngitis, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, aseptische Meningitis und Myalgien (Kahn 1998). In einer Studie von Hecht et al. (2002) zeigten Fieber (80 %) und Abgeschlagenheit (68 %) die höchste Sensitivität für die klinische Diagnose, während Gewichtsverlust (86 %) und orale Ulzerationen (85 %) die höchste Spezifität aufwiesen. In dieser Studie hatten die Symptome Fieber und Hautausschlag (besonders in Kombination), gefolgt von oralen Ulzerationen und Pharyngitis, den höchsten prädiktiven Wert für die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion. In einer anderen Studie von Daar et al. (2001) waren Fieber, Hautausschlag, Myalgien, Arthralgien und Nachtschweiß die besten Prädiktoren.

Die symptomatische Phase der akuten HIV-1-Infektion dauert 7-10 Tage, selten länger als 14 Tage. Die unspezifische Natur der Symptome ist eine große Herausforderung für den behandelnden Arzt und unterstreicht die Bedeutung einer detaillierten Risikoanamnese.

Die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion basiert auf dem Nachweis der HIV-1-Replikation in Abwesenheit von HIV-1-Antikörpern, da diese im frühen Stadium der Infektion noch nicht vorhanden sind. Verschiedene Tests stehen für die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion zur Verfügung. Die sensitivsten Tests basieren auf dem Nachweis von HIV-1-RNA im Plasma.

In einer in 2002 veröffentlichen Studie (Hecht 2002) zeigten alle getesteten Nachweisverfahren für HIV-1-RNA (branched chain DNA, PCR und GenProbe) eine Sensitivität von 100 %, gaben aber gelegentlich (in 2-5 % der Fälle) falsch positive Ergebnisse. Falsch positive Ergebnisse von diesen Tests liegen meistens unter 2,000 Kopien HIV-1-RNA/ml und somit weit unterhalb der hohen Viruslast-Werte, die normalerweise während der akuten HIV-1-Infektion auftreten (in eigenen Studien im Durchschnitt 13 x 10⁶ Kopien HIV-1-RNA/ml, mit einer Spannbreite von 0,25-95,5 x 10⁶ Kopien HIV-1-RNA/ml). Die wiederholte Bestimmung der HIV-1-RNA an der gleichen Probe mit dem gleichen Test führte in allen falsch positiven Fällen zu einem negativen Testergebnis. Im Gegensatz dazu hat der Nachweis von p24-Antigen nur eine Sensitivität von 79 % bei einer Spezifität von 99,5 - 99,96 %. Die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion muss dann innerhalb der folgenden Wochen mit einem positiven HIV-1-Antikörper-Test (Serokonversion) bestätigt werden.

Während der akuten HIV-1-Infektion findet sich häufig ein deutlicher Abfall der CD4-Zellzahl, die später wieder ansteigt, meist aber nicht mehr den Ausgangswert erreicht. Im Gegensatz dazu steigt die CD8⁺ Zellzahl zunächst an, was in einer CD4/CD8-Ratio von unter 1 resultieren kann. Die Mononukleose ist die wichtigste Differentialdiagnose. Hepatitis, Influenza, Toxoplasmose, Lues und Medikamenten-nebenwirkungen kommen aber auch in Frage.

Zusammenfassend ist der wichtigste Schritt in der Diagnose der akuten HIV-1-Infektion, diese überhaupt als Differentialdiagnose zu berücksichtigen. Der klinische Verdacht auf eine akute HIV-1-Infektion erfordert dann lediglich die Durchführung eines HIV-1-Antikörper-Tests und möglicherweise die wiederholte Bestimmung der HIV-1-Viruslast, wie im Algorithmus in Abbildung 1 dargestellt (in Anlehnung an Hecht 2002).

Die möglichen Ziele der antiretroviralen Behandlung während der akuten HIV-1-Infektion sind: die symptomatische Phase der Akutinfektion zu verkürzen, die Anzahl infizierter Zellen zu verringern, HIV-1-spezifische Immunantworten zu erhalten und möglicherweise langfristig den viralen Setpoint zu erniedrigen. Mehrere Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Behandlung der akuten HIV-1-Infektion eine langfristige Virussuppression erlaubt, zu einer Erhaltung und sogar Stärkung von HIV-1-spezifischen T-Helferzell-Antworten führt und eine sehr homogene Viruspopulation konserviert. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist allerdings unklar.

Erste Pilotstudien an Patienten, die während der akuten HIV-1-Infektion behandelt wurden und bei denen anschließend strukturierte Therapiepausen durchgeführt wurden, zeigen, dass die meisten Patienten zumindest eine temporäre Kontrolle der Virusreplikation erreichten. (Rosenberg 2000, Vogel 2006). Allerdings hatten die meisten Patienten in diesen und anderen Studien im weiteren Verlauf einen Wiederanstieg der Viruslast (Markowitz 1999, Kaufmann 2004). In einer kürzlich veröffentlichten prospektiven Studie von Patienten, die sich noch während der akuten Infektionsphase entweder für (n=12) oder gegen (n=8) eine 24-Wochen-HAART entschieden hatten, war die Viruslast weitere 24 Wochen nach Therapieende zwischen den beiden Gruppen nicht unterschiedlich (Streeck 2006).

Im Gegensatz dazu stehen die Ergebnisse einer retrospektiven Studie, in der 337 Patienten nichtbehandelten Patienten 58 behandelte gegenüberstehen, von denen 13 noch in der akuten Infektionsphase und die anderen 45 während der ersten 6 Monate nach der Infektion mit einer HAART begannen. In dieser Studie profitierte die Behandlungsgruppe von der Therapie nach 24 Wochen (höhere CD4-Zellzahlen und geringere Viruslast) und einige auch noch nach 72 Wochen (Hecht 2006).

Beide Studien haben Schwächen. In der kleinen, prospektiven und nicht-randomisierten Studie war die Teilnehmerzahl klein, und in der großen, retrospektiven Studie waren Behandlungsdauer und Behandlungsregime sehr variabel (Kinloch-de Loes 2006).

Es ist daher eine kontrollierte und randomisierte Studie notwendig, um den möglichen Nutzen einer Früh-HAART bei Patienten während der akuten HIV-Infektion zu belegen oder zu widerlegen.

In Anbetracht der noch offenen Fragen sollten Patienten mit akuter HIV-1-Infektion in kontrollierten klinischen Studien behandelt werden (Yeni 2002). Falls dies nicht möglich ist, sollte die Option einer First-Line-Standardtherapie angeboten und diskutiert werden. Es ist wichtig, die Patienten aufzuklären über

• die mangelnde Datenlage zum Benefit einer frühen antiretroviralen Therapie
• die Risiken der antiretroviralen Therapie und Therapiepausen
• Medikamententoxizität und Resistenzentwicklung
• das akute retrovirale Syndrom während des Wiederanstiegs der Viruslast
• die Möglichkeit einer HIV-1-Übertragung und Superinfektion während Therapiepausen.

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